β-хидроксибутират предпазва от алкохолно-индуцирано чернодробно увреждане чрез Hcar2-cAMP зависим път

Акценти

• Концентрацията на β-хидроксибутират в черния дроб е ниска при наличие на човешката алкохолен хепатит .Намаляването на β-хидроксибутират при мишки влошава чернодробното увреждане след алкохол.
• β-хидроксибутират добавките намаляват предизвиканото от алкохола чернодробно увреждане при див тип, но неи при Hcar2 дефицитни мишки.
• β-хидроксибутират добавките повишават нивата на IL-10 и повишават фенотипа на М2макрофага.
• Развитието на М2 фенотипа зависи от намаляването на митохондриалния мембранен потенциал от β-хидроксибутират.

Обща информация и цели

Стерилното възпаление, довело до алкохолен хепатит (АХ), се случва непредсказуемо след дълги години на излишен прием на алкохол. Факторите, отговорни за развитието на АХ не са известни, но митохондриалните увреждания със загуба на митохондриалната функция са общи черти. Hcar2 е G-протеин- свързан рецептор, който се активира от β-хидроксибутират (БХБ). Целта ни бе да определим значимостта на пътя на БХБ-Hcar2 при алкохолно чернодробно заболяване.

Методи

Тествахме дали загубата на производство на БХБ може да доведе до повишено чернодробновъзпаление. По-нататък тествахме дали БХБ добавката е защитна в АХ чрез взаимодействие с Hcar2 и анализира имунната и клетъчната база за защита.

Резултати

Хората с AХ имат намален чернодробен БХБ, а инхибирането на продукцията на БХБ при мишки утежнява AХ, индуциран от етанол, с по-високи нива на плазмените аланин аминотрансферази, повишена стеатоза и по-голям приток на неутрофили.
Обратно, допълването на БХБ има противоположни ефекти с намалени нива на аланин аминотрансферазата, намалена стеатоза и приток на неутрофили. Този терапевтичен ефект на БХБ зависи от рецептора Hcar2.
Лечението с БХБ увеличи транскриптите на черния дроб на IL10 и стимулира М2 фенотипа на интрахепаталните макрофаги. БХБ също така повишава нивото на транскрипция на свързаните с М2 гени in vitro, получени от костно-мозъчни макрофаги. Това склоняване към свързаните с М2 гени зависи от нисшия митохондриален мембранен потенциал (Δps), индуциран от БХБ.

Заключения

Колективно, нашите данни показват, че производството на БХБ по време на излишната консумация на алкохол има противовъзпалителна и хепатопротективна роля чрез Hcar2 – зависима пътека. Това въвежда концепцията за терапия на основата на метаболита за АХ.

Резюме

Алкохолният хепатит е животозастрашаващо състояние без одобрена терапия, която се появява неочаквано при хора, които консумират излишен алкохол. Черният дроб произвежда много метаболити и ние демонстрираме, че загуба на един такъв метаболит -β-хидроксибутират се проявява при пациенти с алкохолен хепатит. Тази загуба може да увеличи предизвиканото от алкохола чернодробно увреждане и β-хидроксибутиратът може да предпази от алкохолно индуцирано чернодробно увреждане чрез рецептор на чернодробни макрофаги. Това отваря възможността за лечение на алкохолен хепатит на основата на метаболит.

Към пълния текст на статията:
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278%2818%2932012-9/fulltext